AAV基因治疗的应用研究（一）

GSK获批，基因治疗曙光来临

所谓基因治疗，就是把一个具有治疗作用的基因放到病人的细胞中，借此替换缺失和功能异常的基因，最终达到治疗某种疾病的方法。尽管早在1990年美国就批准了基因治疗的方案，但是基因治疗真正在临床获批却少之又少。不过近期的一则新闻，无疑是为致力于医学转化的我们打了一针强心剂。5月27日，全球制药巨头葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline，GSK）的基因疗法Strimvelis被欧盟批准上市。 GSK获批代表着大型药企正式进入基因治疗商业化的市场，是基因治疗走向市场的又一里程碑事件。这一领域从此不再是镜花水月，而是新一轮的抢跑，终将成为一场血雨腥风的竞争。

当然，Strimvelis并不是全球首个获批的基因治疗药物。早在2012年，欧盟已经批准了UniQure公司研发的应用于脂蛋白脂酶缺乏（lipoprotein lipase deficiency）的基因治疗药物，Glybera。Glybera将功能性LPLD基因包裹进AAV（腺相关病毒），注射入患者的骨骼肌。通过一次性的治疗，达到长期的显著降低急性胰腺炎的发病率。

早期的基因治疗由于不可控的免疫风险，让人又爱又恨，AAV作为免疫原性最低，不整合入细胞核基因组，感染效果最好的载体，为基因治疗带来了新的希望（详见6月23日的文章《医疗黑科技：治病不用药，有光就够了》）。Glybera打响了AAV基因治疗的第一枪，同时开启了基因治疗的可能性。4年过去了，AAV在基因治疗领域又取得了哪些引人瞩目的进展呢？

目前在FDA注册在案的腺相关病毒临床实验有超过100例，其中绝大部分集中在临床一期和二期，一例完成临床三期的招募。今天我们给大家介绍一下2016年上半年最新的，比较有影响力的几个案例。

AAV与Crispr/Cas9基因编辑结合

以往的AAV技术主要集中于将外缘基因导入体内，安全稳定地表达。Cas9作为全新的基因编辑技术被普遍认为拥有广泛的临床应用前景，其与AAV的联合应用，使得基因改造更加有靶向性和高效，两者相得益彰。

2016年2月，AAV载体制造之父，宾夕法尼亚州大学基因治疗研究所的James Wilson 教授利用AAV治疗罕见代谢尿素循环系统障碍。该病是由鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）缺失导致的。当该酶系中一种酶丢失或者缺陷，氨就会积累在血液中，循环至大脑，最终严重损伤大脑。据报道每40000名出生婴儿中就有一名患有OTC的缺失。James Wilson团队用AAV8血清型载体将作为剪切工具的核酸酶Cas9特异性导入肝细胞中。另一个载体将gRNA带到特异性DNA靶位点，从而达到定点突变。此研究有效提高病理模型小鼠的成活率，文章发表在Nature Biotechnology，发表4个月以来已被多次引用。