Nature子刊揭示发病新机制阿尔茨海默治疗迎来新曙光

　　近日，华中科技大学王建枝课题组与同济大学叶克强课题组等人在Nature Communications上在线发表了题为“C/EBPβ regulates delta-secretase expression and mediates pathogenesis in mouse models of Alzheimer’s disease”的研究论文，研究人员发现C/EBPβ以年龄依赖性的方式调节δ-分泌酶的转录和蛋白水平。C/EBPβ在幼龄3xTg小鼠中的过表达增加了δ-分泌酶，加速了认知功能障碍等病理特征，而AEP C189S则使其消失。相反，老3xTg或5 XFAD小鼠C/EBPβ的缺失则减少了δ-分泌酶，减少了AD的发病，从而改善了这些AD模型小鼠的认知功能障碍。该结果揭示了C/EBPβ通过增加δ分泌酶的表达在AD发病中起关键作用。

　　阿尔茨海默病（AD）的特点是脑内β-肽（Aβ）的积累，以及微管相关蛋白tau的过度磷酸化和裂解形式。众所周知，AD的最大危险因素是年龄增加。然而，衰老介导AD发病和发展的分子机制尚不清楚。已知淀粉β前体蛋白（APP）代谢异常和Tau蛋白磷酸化异常导致老年斑和神经纤维缠结（NFT）的形成。这些重要的事件驱动神经退行性变和痴呆的临床表现。最近研究报道，AEP（LeGuMin，LGMN），新指定为δ分泌酶，以年龄依赖的方式切割APP和Tau。老年小鼠和AD脑中δ分泌酶的表达水平和活性逐渐升高。

　　从5xFAD或Tau P301S小鼠中去除δ分泌酶可改善这些病理性缺陷，并在两种动物模型中挽救认知功能，这表明δ分泌酶在AD发作和进展中起着至关重要的作用。AEP是溶酶体天冬酰胺肽链内切酶，其活化是自催化的，需要在不同PH4顺序除去N和C-末端肽。在以前的研究报道中，AEP裂解集作为DNASE抑制剂并失活集合，导致DNA损伤和神经细胞死亡。此外，SET还起到PP2A抑制剂的作用。AEP裂解组阻断PP2A的磷酸酶活性，导致AD中的Tau过度磷酸化和聚集。因此，δ分泌酶在介导AD发病机制中起着关键作用。

　　在阿尔茨海默病(AD)中，δ-分泌酶既能切割APP，又能介导淀粉样斑和神经原纤维缠结的形成。然而，衰老是如何促进δ-分泌酶表达和AD病理的尚不清楚。在AD小鼠模型中，CCAAT-增强子结合蛋白(C/EBPβ)是一种炎症调节的转录因子，是一种关键的年龄依赖性效应因子，在AD发病机制中起重要作用，促进了δ-分泌酶和炎性细胞因子的表达。

　　研究人员发现C/EBPβ以年龄依赖性的方式调节δ-分泌酶的转录和蛋白水平。C/EBPβ在幼龄3xTg小鼠中的过表达增加了δ-分泌酶，加速了认知功能障碍等病理特征，而AEP C189S则使其消失。相反，老3xTg或5 XFAD小鼠C/EBPβ的缺失则减少了δ-分泌酶，减少了AD的发病，从而改善了这些AD模型小鼠的认知功能障碍。因此，该研究结果支持C/EBPβ通过增加δ分泌酶的表达在AD发病中起关键作用。