BMS明星免疫组合Opdivo+Yervoy获美国FDA优先审查

　　百时美施贵宝（BMS）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理其提交的一份补充生物制品许可申请（sBLA）并授予了优先审查，处方药用户收费法（PDUFA）为2020年5月15日。该sBLA，申请批准Opdivo（欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武利尤单抗）与Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛）组合疗法，用于一线治疗无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　临床数据显示，在先前未接受治疗的NSCLC患者中，与化疗相比，Opdivo联合低剂量Yervoy的双重免疫治疗方案显著延长了总生存期（OS）。2019年10月，BMS还公布了Opdivo+低剂量Yervoy+化疗一线治疗晚期NSCLC（不考虑PD-L1表达和组织学）的关键III期CheckMate-9LA试验的结果。结果显示，该研究在一次预先指定的中期分析中已经达到了总生存期（OS）主要终点，全面评估数据将在未来召开的医学会议上公布。

　　此次申请主要基于Opdivo一线治疗NSCLC III期CheckMate-227试验的第一部分（Part 1）结果。这是一项全球性、多部分、开放标签、随机试验，在先前未接受过化疗（化疗初治）的IV期或复发性NSCLC患者中开展。该研究包括2个部分：（1）第一部分：1a部分比较Opdivo联合低剂量Yervoy、Opdivo单药疗法、化疗治疗肿瘤表达PD-L1的患者；1b部分比较Opdivo联合低剂量Yervoy、Opdivo联合化疗、化疗治疗肿瘤不表达PD-L1的患者；（2）第二部分：比较Opdivo联合化疗、化疗，无论PD-L1表达如何。

　　2019年9月底公布的结果显示，该研究的第一部分达到了总生存期（OS）共同主要终点：一线治疗肿瘤表达PD-L1≥1%的NSCLC患者时，与化疗相比，Opdivo+低剂量Yervoy组合方案在OS方面表现出优越性（HR=0.72，97.72%CI:0.65-0.96）。此外，在探索性分析中，结果显示，在肿瘤表达PD-L1＜1%的NSCLC患者中，Opdivo+低剂量Yervoy组合方案也改善了OS（HR=0.62，95%CI:0.48-0.78）。接受Opdivo+低剂量Yervoy组合方案治疗的PD-L1≥1%患者和PD-L1＜1%患者中，2年生存率均为40%，化疗组对照组中，PD-L1≥1%患者和PD-L1＜1%患者的2年生存率分别为33%和23%。

　　这些结果代表了首次一种双重免疫肿瘤学（I-O）疗法一线治疗NSCLC在总生存期（OS）方面疗效优于化疗。Opdivo+低剂量Yervoy组合方案的安全性与之前的NSCLC研究一致，没有观察到新的安全信号。

　　最少随访29.3个月，不论PD-L1表达水平如何，Opdivo+低剂量Yervoy组合方案治疗的患者缓解持续时间（DoR）都比接受化疗的患者延长了近4倍。在PD-L1≥1%的患者中，Opdivo+低剂量Yervoy组合方案治疗的患者（完全缓解率5.8%）的客观缓解率为35.9%（95%CI:31.1-40.8），而化疗患者（完全缓解率1.8%）的客观缓解率为30.0%（95%CI:25.5-34.7）；联合治疗组的中位缓解持续时间（DoR）为23.2个月，而化疗组为6.2个月。在PD-L1＜1%的患者中，Opdivo+低剂量Yervoy组合方案治疗的患者（完全缓解率2.1%）的客观缓解率为27.3%（95%CI:30.7-45.4），而化疗患者（完全缓解率1.1%）的客观缓解率为23.1%（95%CI:17.3-29.8）；联合治疗组的中位缓解持续时间（DoR）为18个月，而化疗组为4.8个月。

　　Opdivo和Yervoy均为肿瘤免疫疗法（I-O），通过靶向免疫系统中不同的调控元件，利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤，其中Opdivo靶向阻断PD-1/PD-L1通路，Yervoy则靶向阻断CTLA-4。

　　截至目前，Opdivo+Yervoy免疫组合疗法已获批准用于：（1）治疗不可切除性或转移性黑色素瘤；（2）一线治疗中高危晚期肾细胞癌（RCC）患者；（3）治疗12岁及以上儿童和成人微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）患者。

　　目前，Opdivo+Yervoy免疫组合（OY）二线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的补充申请正在接受美国FDA的优先审查，PDUFA目标日期为2020年3月10日。该申请基于正在进行的I/II期CheckMate-040研究OY队列的数据，该队列正在评估OY组合用于先前已接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者。数据已在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发表。结果显示，最小随访28个月，OY组合的客观缓解率（ORR）为31%、中位缓解持续时间（DoR）为17.5个月。

　　Opdivo于2014年7月在日本率先获得批准，是全球获批的首款PD-1免疫疗法。通过利用人体自身免疫系统对抗癌症，Opdivo已成为多种癌症的重要治疗选择。