中国科学技术大学蔡刚课题组与南京农业大学王伟武课题组、中国科大刘海燕课题组合作,首次揭示了毛细血管扩张共济失调症突变蛋白——ATM激酶的精细三维结构,为理解ATM激酶活性严谨调控的分子机制以及研发新型肿瘤放疗的增敏剂提供了重要线索,该研究成果发表于5月27日的《自然·通讯》上。论文第一作者为蔡刚课题组副研究员王雪娟。
ATM蛋白负责启动细胞对DNA双链断裂损伤的响应,是调控基因组稳定性的最核心激酶,能直接磷酸化细胞内超过1000个重要底物,包括p53蛋白、细胞周期调控蛋白等。解析ATM激酶的三维结构,并在此基础上理解ATM活性严谨调控的分子机制,不仅具有阐明基因组稳定性调控的重大科学意义,也将对肿瘤放射治疗的新型增敏剂的研发起到重要的指导作用。然而,ATM激酶包含近3000个氨基酸残基,而且必须要由无活性的同源二聚体解离成有活性的单体才能活化,其复杂的组成和活化过程给结构解析和分子机制研究带来了严峻挑战。
蔡刚课题组在2011年建立实验室之初就针对这个难题启动攻坚,经过大量系统尝试,克服了重重困难获得了高纯度、高均一度、有活性的ATM激酶,并顺利在中科院生物物理研究所生物成像中心完成高分辨率冷冻电镜(Cryo-EM)数据的收集,解析了分辨率8.7埃的ATM激酶的三维结构。该结构是ATM第一个冷冻电镜结构,揭示了ATM激酶的各个结构域及其之间的相互作用。尤其是ATM同源二聚体呈现出张开翅膀的蝴蝶构象,二聚体的相互作用界面清晰可辨;激酶活性区域位于蝴蝶的头部,分辨率相对较高,其原子结构模型得到构建,并显示出底物结合的位点。该研究揭示了ATM 激酶活性严谨调控的结构基础。
当前,肿瘤放疗对正常组织细胞的损伤仍极大限制了肿瘤放疗的应用,通过选择性增强肿瘤细胞对放疗的敏感性,能显著增强放疗清除肿瘤细胞的可能性。近年来,已有研究为ATM抑制剂作为肿瘤放疗增敏剂提供了基础。进一步提高ATM激酶结构的分辨率,捕捉ATM激酶活化的完整过程,尤其是无活性同源二聚体的相互作用界面的原子分辨率结构信息,将有希望直接指导新型ATM 抑制剂(将ATM 锁定在无活性的二体)的设计,为新型ATM 抑制剂作为肿瘤放疗增敏剂提供结构基础。
上述研究工作得到了国家科技部、自然基金委优秀青年基金和教育部博士点基金的资助。
中国科大等首次揭示ATM激酶精细三维结构
近日,中国科学院南海海洋研究所边缘海与大洋地质重点实验室研究员夏少红团队联合法国国家科研中心,以及南方科技大学研究团队,利用程函方程面波成像方法,在中国中东部岩石圈三维结构成像研究上取得新进展。相关研......
半个世纪以来,确定RNA三维结构一直困惑着科学家,也成为生物学的重大挑战之一。而现在,90后斯坦福大学博士和团队通过新型AI算法——ARES准确预测出RNA三维结构,堪比AlphaFold,是生物界「......
近日,中国农业科学院生物技术研究所谷晓峰团队和合作者在BMCBiology上发表论文。该项研究首次揭示了籼稻和粳稻染色质三维空间结构在高温胁迫下发生重组的动态变化,为深入研究水稻响应环境胁迫信号的表观......
9月28日,中国科学院大气物理研究所联合美国国家大气研究中心、宾州州立大学、美国圣-托马斯大学组成的国际团队以IncreasingOceanStratificationOverthePastHalfC......
由上海科技大学饶子和/杨海涛团队与合作者组成的“抗新冠病毒攻关联盟”,率先在国际上成功解析新型冠状病毒关键药物靶点——主蛋白酶(Mpro)的高分辨率三维空间结构,并综合利用3种不同的药物发现策略,找到......
新冠疫情在全球蔓延,对于新冠病毒本身的研究也在不断取得新的突破。德国就破解了新冠病毒主要蛋白酶的三维结构,有望用于新药物的研发。根据德国科研人员在美国《科学》杂志上发表的最新论文,Mpro是新冠病毒中......
2020年1月30日,NatureCommunications期刊以Article形式在线发表了中国科学院生物物理研究所常文瑞/李梅研究组、章新政研究组及中国科学院分子植物科学卓越创新中心米华玲研究组......
在一项新的研究中,来自加拿大麦吉尔大学的研究人员在理解在产生抗生素和其他治疗性药物中起着不可或缺作用的酶的功能方面取得了重要的进步。相关研究结果发表在2019年11月8日的Science期刊上,论文标......
近日,中国科学技术大学微尺度物质科学国家研究中心和生命科学与医学部教授陈宇星和周丛照课题组与孙林峰课题组合作,利用冷冻电镜技术首次解析了人类溶酶体维生素B12外排蛋白ABCD4的近原子分辨率三维结构,......
5月16日,国际学术期刊CellResearch在线发表了中国科学技术大学生命科学学院教授蔡刚课题组题为StructuralbasisofallostericregulationofTel1/ATMk......