镰状细胞病新药！诺华P选择素抑制剂crizanlizumab

　　瑞士制药巨头诺华（Novartis）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理crizanlizumab（SEG101）预防镰状细胞病（SCD）患者血管阻塞性危象（VOC）的生物制品许可申请（BLA），并授予了优先审查，其审查周期将由标准的10个月缩短至6个月。之前，FDA已授予crizanlizumab突破性药物资格。如果获批，crizanlizumab有望成为第一个针对镰状细胞病中P选择素（P-selectin）介导的多细胞粘附的单克隆抗体药物。

　　镰状细胞病（SCD）是指一组遗传性红细胞疾病，因红细胞呈“C”形或“镰刀”状而得名。SCD患者容易并发血管阻塞性危象（VOC），特别是血管阻塞性疼痛危象，这也是SCD患者寻求医疗服务的主要原因，但目前能够预防VOC的方案非常有限。VOC是由多细胞粘附或阻断血流的细胞簇所触发，并且与增加的发病率和死亡率相关。通过靶向P-选择素，crizanlizumab可有效降低多细胞粘附。

　　crizanlizumab BLA基于II期SUSTAIN临床研究的积极数据。该研究是一项多中心、多国、随机、安慰剂对照、双盲、12个月研究，旨在评估crizanlizumab联用或不联用羟基脲疗法（hydroxyurea therapy）预防SCD患者发生VOC的疗效和安全性。

　　结果显示，在联用或不联用羟基脲疗法时，与安慰剂相比，crizanlizumab（5mg/kg）将VOC中位年发病率显著降低了45.3%（1.63 vs 2.98，p=0.010）。无论SCD基因型或羟基脲使用如何，均观察到VOC频率在临床上显著降低。

　　此外，研究还表明，crizanlizumab（5 mg/kg）治疗组在治疗期间没有经历任何VOC的患者比例是安慰剂组的2倍以上（36% vs 17%，p=0.010）、接受首次VOC治疗的中位时间是安慰剂组的3倍（4.07个月 vs 1.38个月，p＜0.001）、中位年住院天数减少了42%（4.00 vs 6.87，p=0.45）。

　　安全性方面，接受5mg/kg crizanlizumab治疗的患者（n=111）最常见的不良反应（发生率≥10%）包括背痛、恶心、发热和关节痛。大多数不良反应为轻度到中度（1级或2级）。严重（3级）关节痛和发热各0.9%（1例）。根据分析，没有患者因不良反应而停止治疗。在SUSTAIN研究中，与安慰剂组相比，crizanlizumab治疗组报告的总体感染（53.0% vs 53.2%）或中性粒细胞减少（3.1% vs 6.5%）不良事件没有明显增加。

　　VOC也被称为镰状细胞疼痛危象（SCPC），这是一类不可预测和极度痛苦的事件，可导致严重的急性和慢性危及生命的并发症和死亡。VOC也可导致医疗保健的大量使用，它是SCD患者急诊室就诊和住院的最常见原因，每例患者的平均终身医疗费用约为100万美元，美国每年的医疗费用总额超过11亿美元。在SCD患者中，当多个血细胞粘在一起并黏附在血管上时，VOC就会发生，导致阻塞。降低血细胞和血管粘性可能有助于减少患者经历VOC的天数。

　　crizanlizumab是一种抗P-选择素单克隆抗体，能选择性结合内皮细胞表面和血管中血小板上的P-选择素，导致P选择素的阻断，抑制内皮细胞、血小板、红细胞、患病红细胞和白细胞之间的相互作用。P选择素是血管闭塞危象（VOC，导致血管阻塞）的主要驱动因素之一，VOC是一种SCD疼痛并发症。目前，crizanlizumab正被开发用于SCD患者预防VOC，该药通过静脉输注给药，每月输注一次。

　　SUSTAIN是SENTRY临床研究项目的一部分，该项目目前包括7个临床研究，后续可能增加更多的研究，旨在获得crizanlizumab用于SCD临床管理的全面数据。目前正在进行的主要的几个主动治疗研究包括：

（1）SOLACE-成人（A2202）II期研究，调查crizanlizumab在16岁及以上SCD患者中的药理特性和安全性；

（2）SOLACE-儿童（B2201）II期研究，调查crizanlizumab在儿科SCD患者中的安全性和疗效；

（3）STAND（A2301）III期研究，调查crizanlizumab在12岁及以上SCD患者中的疗效和安全性；

（4）SUCCESSOR回顾性队列研究，在美国SCD成人患者中开展。