病毒ADP核糖转移酶将RNA与宿主蛋白偶联在一起

　　在此之前，人们一直认为 RNA 和蛋白只是在细胞过程中发生短暂的相互作用。在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克陆地微生物研究所的研究人员发现，事实并非如此：细菌病毒---也称为噬菌体---在发育周期中会将特定的 RNA 与宿主蛋白“粘合”在一起。这种称为RNAylation的化学修饰可能为噬菌体疗法或药物开发开辟新途径。相关研究结果发表在2023年8月31日的Nature期刊上，论文标题为“A viral ADP-ribosyltransferase attaches RNA chains to host proteins”。

　　美国著名生物学家Linus Pauling曾写道，“生命是分子之间的关系。蛋白和 RNA之间的相互作用影响着翻译、遗传信息的修复以及细胞构成单元的运输。这些相互作用是 RNA 与 RNA 结合蛋白之间基于特定 RNA 结构或序列的瞬时接触。”如今，这些作者发现，蛋白和 RNA 也可以通过所谓的共价键紧密结合在一起。

　　噬菌体是“快速杀手”

　　这项新的研究对细菌和噬菌体系统进行了研究。噬菌体攻击特定的细菌，比如感染大肠杆菌的 T4 噬菌体。T4 是一种“快速杀手”：细菌细胞在感染开始后 20 到 30 分钟就会被摧毁。这比抗生素的作用还要快。随着抗生素耐药性的增加，噬菌体疗法正被视为治疗细菌感染的潜在替代疗法。

　　为了感染细菌，噬菌体 T4 进化出了令人着迷的策略。入侵后，它使用三种不同的 ADP 核糖转移酶（ADP-ribosyltransferase, ART）作为生物催化剂。通过将部分辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）连接到蛋白上，这些 ART 可以修饰 30 多种宿主蛋白。这使得噬菌体能够对细菌重编程并杀死它们。

　　NAD-RNA 连接宿主蛋白和噬菌体研究

　　论文共同通讯作者、马克斯-普朗克陆地微生物研究所的Katharina Höfer研究 RNA 的功能已有一段时间。她对 NAD-RNA （携带NAD的RNA）尤其感兴趣。八年前，她和海德堡大学的同事们已发现细菌中存在这种类型的 RNA。从那时起，NAD-RNA 以多种不同的形式和大小出现在不同的生物群体中，但它们的生物学意义仍不明确。

　　Höfer想知道，像 T4 噬菌体使用的ART是否不仅能将 NAD 而且能将 NAD-RNA 连接到蛋白上。为了回答这个问题，这些作者不得不自己开发了许多方法。但后来情况逐渐明朗：T4噬菌体的ART ModB不仅能接受NAD，还能接受NAD-RNA作为底物---无论是在试管中还是在活体系统中。他们将这种新颖的反应---整个 RNA 与蛋白的结合---称为 RNAylation。这是一种全新的天然 RNA -蛋白相互作用概念。

　　RNAylation 可能是一种控制细胞资源的机制

　　但为什么 T4 噬菌体要使用 RNAylation 呢？显然，这一过程对于噬菌体的高效感染至关重要，因为缺乏 ModB 的 T4 噬菌体突变体杀死细菌的速度要慢得多。

　　这些作者能够证实在活细胞中，ModB 能将不同的 RNA 与参与翻译的细菌蛋白特异性结合。

　　ADP核糖基化的机制和建议的RNAylation。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06429-2。

　　论文第一作者Maik Wolfram-Schauerte说，“RNAylation可能是噬菌体策略的一部分。将细菌 RNA 附着到核糖体上可能会阻止细菌蛋白的翻译，从而使噬菌体能够调节自身蛋白的生物合成。”

　　RNAylation作为合成生物学的潜在新工具

　　为了研究 RNAylation 的分子机制，Höfer 开始与海德堡大学和哥廷根马克斯-普朗克多学科科学研究所的研究人员合作。

　　Höfer 解释说，“我们的研究结果不仅扩展了以前对噬菌体发育周期的描述，还指出了噬菌体在生物学上的全新作用。它们为 NAD 修饰的 RNA 指明了一种全新的生物学作用，即激活 RNA，从而使得酶将RNA转移到蛋白上。这也开辟了新的研究途径。”

　　例如，RNAylation 未来可能成为合成生物学的一种工具。作为一种“分子胶水”，它可能用来形成特定的 RNA-蛋白偶联物，从而组合利用蛋白和核酸的特性。

　　但是，目前仍有许多未解之谜。Höfer 解释说，“一些 ART 接受 NAD-RNA，另一些则不接受，这就提出了确切机制的问题。困难在于这种修饰相当大而且复杂。在试管中，RNAylation相对容易检测，但在体内，靶蛋白和 RNA 的多样性使研究具有挑战性。为了阐明 RNAylation 的功能，我们需要开发新的方法，在活体中研究我们的具体问题。”