糖皮质激素在原发性肾小球疾病中的应用

  糖皮质激素具有强大的抗炎和免疫抑制作用，在肾脏病临床治疗中应用甚广，是原发性肾小球疾病的主要治疗方法之一。但长期糖皮质激素治疗可导致严重不良反应，包括骨质疏松症、感染、糖尿病、白内障等，因此有必要规范糖皮质激素的使用。目前糖皮质激素治疗的最佳剂量、疗程尚无定论。

    1.糖皮质激素的临床药理

    生理情况下糖皮质激素由下丘脑-垂体轴（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）控制分泌，主要影响物质代谢过程，超生理剂量的糖皮质激素还有抗炎、抗免疫等药理作用。在免疫性肾小球疾病中，激素的治疗作用主要为抗炎作用，而免疫抑制作用是次要的。

    2.糖皮质激素的副作用

    糖皮质激素的副作用取决于剂量和时间。主要副作用包括：感染、水钠潴留和高血压或原有高血压加重、消化性溃疡、骨质疏松、类固醇性糖尿病、白内障精神症状、向心性肥胖以及对内源性垂体－下丘脑轴的抑制。

    3.糖皮质激素在原发性肾小球疾病中的应用

    原发性肾小球肾炎包括微小病变肾病、局灶性阶段性肾小球硬化、膜性肾病、IgA肾病、膜增生性肾小球肾炎、系膜增殖性肾小球肾炎、急进性肾炎（新月体肾炎）等，其中前四种最常见。既往观点认为糖皮质激素的治疗原则是：起始剂量足、减量缓、维持时间长，但随着新的循证医学证据的不断出现，这一传统观念受到挑战。

    3.1 微小病变肾病（MCD）

    本病治疗目的是尽快诱导缓解、减少药物的不良反应即用产生最小不良反应的剂量药物，尽可能使患者的缓解状态维持较长时间。MCD的循证医学证据大多来自未成年人，极少成年患者被纳入研究，因此目前对于成年MCD患者的治疗难以给予明确的推荐。

    糖皮质激素对MCD治疗效果较好，但随着患者年龄增加，糖皮质激素的有效率有下降趋势，且复发率较高，文献报道成人MCD的复发率30%-80%。日本学者Takei T等通过回顾性研究发现成人MCD复发率可高达67.1%.这一研究中患者的初始治疗方案均符合起始剂量足、减量缓慢、维持时间长的原则，复发组（n=55）激素不良反应明显高于未复发组（n=27）。这提示我们长程激素治疗似乎并未有效减少MCD的复发，而确切地增加了不良反应！

    随后该中心对首次复发的患者进行了一项随机对照研究。所有入选者均经肾活检术明确诊断为MCD，泼尼松龙（PSL）初始剂量1.0 mg/kg/d，4-6周不等达缓解后每4周减量10mg，至10mg/d后维持12个月。共52例入选，随机分为环孢素+泼尼松龙组（CyA+PSL组）和泼尼松龙组（PSL组）。

    CyA+PSL组PSL初始剂量0.8 mg/kg/d口服，CyA剂量104±25 mg/d（1.8±0.4 mg/kg/d），PSL组PSL初始剂量1.0 mg/kg/d，缓解后PSL每4周减量10mg/d，至10mg/d维持，总疗程6个月。结果显示首次复发的成人MCD患者CSA+PSL治疗2周后尿蛋白明显减少，血清总胆固醇明显下降，血清总蛋白和白蛋白水平明显升高，96.2%患者4周内完全缓解，较PSL组更快获得缓解，后者4周内76.9%患者完全缓解。两组患者3个月及6个月的缓解率和再次复发率无统计学差异。CyA+PSL组激素量（46.1±11.3 mg/d）明显低于PSL组（56.0±11.9 mg/d:P=0.004），联合治疗平均可减少激素剂量约2.5g。继续随访6月-8年（平均26月）后，复发率与重复高剂量激素或维持疗程无相关性。这项研究显示CyA和PSL联合治疗可使复发MCD患者更早获得缓解，并减少激素剂量，推测联合治疗可以减少多次复发患者的激素毒性。

    3.2 局灶性阶段性肾小球硬化（FSGS）

    KDIGO指南建议大剂量激素至少使用4周，若患者能耐受，最长可达16周或达到完全缓解。对激素抵抗的FSGS患者，建议给予环孢素，剂量3-5mg/kg/d，至少持续4-6月。（2B）尽管激素仍被列为FSGS的主要治疗途径，但大部分成人FSGS倾向于激素依赖或激素抵抗，正规长程疗法仅少数FSGS患者可完全缓解或长期维持部分缓解，且如此大剂量、长疗程激素治疗带来的激素毒性是临床医师治疗时必须考虑的问题。

    Senthil Nayagam等采用口服MMF 2g/d共6个月加PSL 0.5mg/kg/d 2-3个月用于治疗初发成人FSGS，与常规疗法（口服PSL 1mg/kg/d共3-6月）比较，短期内缓解率类似，但具有更快获得缓解及减少激素暴露的优点。

    3.3 膜性肾病

    荷兰Du Buf-Vereijken PW等采用激素+CTX方案：第1、3、5个月首先静脉滴注甲强龙（MP）1g/d×3天，随后隔日口服泼尼松0.5mg/kg，共6月；CTX剂量为1.5-2.0mg/kg/d口服治疗12月。

    该组资料肾脏5年存活率为94％，7年为74％。Penticelli等提出的意大利方案：第1、3、5个月先静脉滴注甲强龙（MP）1g/d×3天，接着口服泼尼松0.4 mg/（kg/d）×27天；第2、4、6个月则停用激素，改为口服苯丁酸氮芥（CH）0.2 mg/（kg?d），整个疗程为6个月。研究结果证实方案对IMN肾病综合征患者具有降低蛋白尿和保护肾功能的作用。

    KDIGO临床指南建议膜性肾病患者确诊后若符合下列情况之一者（1）在至少6个月的观察期中尿蛋白持续>4g/d，尽管采用抗高血压和抗尿蛋白治疗，蛋白尿仍>基线的50%，无进行性下降；（2）出现严重的与肾病综合征相关的致残或致死症候群；（3）Scr在6~12个月升高≥30%，但eGFR不<25-30ml/min/1.73m^2，且不能以同时存在的并发症解释；建议给予为期6个月的起始治疗，每月循环交替使用口服糖皮质激素、静脉注射皮质激素和口服烷化剂；且除非肾功能恶化，建议在完成初始治疗之后采用至少6个月的保持治疗。

    3.4.IgA肾病

    KDIGO临床指南建议采用3-6个月合理的支持疗法后蛋白尿仍持续≥1g/d、GFR>50ml/min的IgA肾病患者给予为期6个月的皮质激素治疗（2B）。Manno C等通过RCT研究证明中度肾组织损伤、蛋白尿持续大于1 g/d的患者给予6个月的激素治疗（起始剂量1mg/kg/d，2月后每月减少0.2mg/kg/d）可延缓IgA肾病的进展。

    在临床工作中，应用糖皮质激素治疗肾病，应根据不同病理类型和临床表现，掌握激素的适应症、禁忌症和使用方法，最大限度发挥其作用，减轻对机体的副作用，并正确应用免疫抑制治疗，重视综合治疗措施。如何将激素疗效最大化、副作用最小化急需不断探索！