《PNAS》：揭开病毒性出血热的谜团

　　出血热（Hemorrhagic fevers）是由拉沙热、登革和其他病毒引起，每年影响约100万人，而且往往是致命的，但是科学家们一直不明白，为什么只有一些感染病毒的人染上疾病，而其他人却没有。

　　但是现在，美国斯克利普斯研究所（TSRI）的病毒学家和免疫学家发现了“出血热”综合征秘密的一个重要线索。相关研究结果发表在本周的《PNAS》杂志，表明I型干扰素（IFN-I）免疫蛋白，是人出血热小鼠模型病毒性综合征的一个关键因素。

　　TSRI免疫学副教授Roberto Baccala与Michael Oldstone教授共同指导了这项研究，Roberto指出：“在特定的遗传品系小鼠中阻断IFN-I信号，可完全预防疾病迹象，如导致死亡的血管渗漏。”

　　研究人员一直认为，IFN-I蛋白对有效的抗病毒应答是必不可少的，仍然用其来治疗一些慢性病毒感染，这项新的研究表明，有时候这些蛋白质的作用弊大于利，阻断它们或它们激活的特定生物途径，可能是治疗出血热的一个很好策略。

　　显著影响

　　这一发现，来自于研究小组最近利用新西兰黑色（NZB）小鼠的一项研究，NZB小鼠是一个实验近交系，到中年期，它过度活跃的免疫系统会导致类似狼疮的一种自身免疫性疾病。研究小组想了解，早期病毒感染将如何影响小鼠，他们将一种深入研究的小鼠病毒（称为淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒，LCMV），注入一组小鼠的体内。

　　亲本的LCMV Armstrong（53b病毒株）并没有引起症状，被NZB小鼠快速清除。但是一个变种（LCMV-C1-13，可有效感染细胞并引起引起持续性感染，在大多数其他小鼠中仍然只引起较轻疾病）则具有明显不同的影响，表现出严重的疾病迹象。感染后七到八天，注射LCMV-C1-13的NZB小鼠全部死亡。

　　进一步的调查显示，泄漏的血管、流体和浸润到肺部的免疫病毒特异性T细胞，可降低血小板计数和人类出血热中发现的病症。

　　因为科学家们都知道，LCMV属于一个病毒家族，该家族包括拉沙病毒——导致世界上最常见的出血热，在一部分患者中具有高的致死率。Baccala说：“拉沙病毒和LCMV，通过相同的细胞表面受体，感染相同的细胞类型。”拉沙病毒每年感染几十万人，每年可导致超过2万人死亡。

　　大多数感染拉沙病毒的人，只表现轻微的病情，但是约有20%的患者会发展为出血性综合征。登革病毒的表现相同，只在一部分患者中造成出血性综合征。在感染LCMV-C1-13的NZB小鼠中观察到的病理学表明，这些小鼠可以作为这些人出血性综合征的有用模型，为这种疾病如何发展及其治疗停止点，提供了线索。

　　一个新的靶点

　　Baccala及其同事很快发现证据表明，NZB小鼠抗病毒CD8细胞毒性T细胞应答的过度活跃，是致命出血性疾病的原因。研究人员观察到，高于正常数量的强大CD8+T细胞，会影响NZB小鼠组织和CD8+细胞表面更多数量的免疫刺激分子。这种CD8+T细胞过度反应，会损坏肺血管的内皮细胞，使它们开始泄漏，从而造成致命的肺部积液。

　　在历史上，IFN-I蛋白被认为是保护性抗病毒应答的主要驱动因素。当Baccala及其同事阻断IFN-I信号时，感染一天后，CD8+T细胞反应几乎就已经不存在，NZB小鼠体内的LCMV-C1-13水平急剧上升。在这些条件下，小鼠没有表现出疾病迹象，似乎能够无限地容忍高载量的病毒，这意味着，当病毒没有引起免疫应答时，它本身几乎是无害的。

　　Baccala表示：“现在，我们正在致力于研究，是否我们能够靶定IFN-I本身来治疗这类疾病，或者是否我们需要靶定IFN-I下游引起病理学的更多特异性信号。”