癌症治疗新机遇：PROTAC靶向免疫代谢相关蛋白
免疫代谢（immunometabolism）涉及糖酵解、三羧酸循环、磷酸戊糖途径和氨基酸代谢等细胞内代谢通路网络，在调节免疫细胞反应中起着至关重要的作用。特别是，氨基酸，如色氨酸(Trp)、精氨酸、谷氨酰胺和亮氨酸的代谢可以影响肿瘤的进展和免疫细胞的增殖和分化。因此，通过调控与这些氨基酸代谢相关的酶，科学家们一直在尝试开发免疫代谢癌症疗法。不过，靶向这类酶的传统小分子抑制剂因为耐药性的存在，通常无法产生持久的响应，此外，一些不可成药的酶无法被传统的小分子抑制剂靶向，因此，急切需要探索干预氨基酸代谢的替代方法。 PROTAC全称为Proteolysis-Targeting Chimeras，即蛋白水解靶向嵌合体，是一种不同传统小分子抑制剂的新药物类型，由3部分组成：靶蛋白binder、linker以及E3泛素连接酶binder，通过泛素-蛋白酶体系统介导靶蛋白的降解，提供了另一种调节蛋白稳态的方法。具体来说，PROTAC分子......阅读全文
癌症治疗新机遇：PROTAC靶向免疫代谢相关蛋白
免疫代谢（immunometabolism）涉及糖酵解、三羧酸循环、磷酸戊糖途径和氨基酸代谢等细胞内代谢通路网络，在调节免疫细胞反应中起着至关重要的作用。特别是，氨基酸，如色氨酸(Trp)、精氨酸、谷氨酰胺和亮氨酸的代谢可以影响肿瘤的进展和免疫细胞的增殖和分化。因此，通过调控与这些氨基酸代谢相关
Cell：新型PROTAC，首次实现细菌内靶蛋白降解
细菌感染每年导致数十万人死亡，尤其在中低收入国家。考虑到过去50年来仅有少量抗生素获批，新抗生素的发展还面临着细菌包膜的低渗透性以及特异性靶标少的挑战。病原体对现有药物产生耐药性的速度进一步加剧了寻找有效抗菌剂的困难。鉴于这种不平等的军备竞赛，细菌性流行病的卷土重来是一个很大的威胁，迫切需要对抗
药界新宠：LYTAC－与靶向蛋白降解技术（一）
近日，溶酶体靶向嵌合体 (LYTAC) 的发现在“江湖”上掀起了风浪，PROTAC 技术也安上了“开关”，到底是怎么回事儿呢？作为 5G 青年的小编又忍不住下手了，借此和大家聊一聊那些靶向蛋白技术~靶向蛋白降解 (TPD) 是一种有效性的，高度选择性的诱发蛋白降解方式。近年来，以 PROTAC
LYTAC－与靶向蛋白降解技术讲解（一）
近日，溶酶体靶向嵌合体 (LYTAC) 的发现在“江湖”上掀起了风浪，PROTAC 技术也安上了“开关”，到底是怎么回事儿呢？作为 5G 青年的小编又忍不住下手了，借此和大家聊一聊那些靶向蛋白技术~靶向蛋白降解 (TPD) 是一种有效性的，高度选择性的诱发蛋白降解方式。近年来，以 PROTAC
蛋白药物能否为癌症治疗带来曙光？
癌症是现代社会挥之不去的阴影。 与健康细胞相比，癌细胞行为的改变是由蛋白质过度表达引起的。这些蛋白质具有促进细胞增殖、存活和迁移等功能，其中一些蛋白质很容易被靶向和抑制，而另一些蛋白质则不易被小分子或抗体接近，因此被认为是“不可成药”。 现在，这一困境正在被一种革命性技术打破。科学家将希望寄
LYTAC－与靶向蛋白降解技术讲解（二）
庞大的蛋白降解家族 当然，“蛋白降解家族”可不止 PROTAC，LYTAC 两个成员，还有很多其他的新兴靶向蛋白技术，如光控靶蛋白降解 (photo-PROTAC)、分子胶 (Molecular Glue)，自噬介导的靶蛋白降解 (AUTAC)、利用 TRIM21 E3 连接酶靶向降解蛋白的 Tri
研究提出分而后合的脂质体PROTAC策略
近日，深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心的李子刚、尹丰课题组，在《美国化学会志》发表最新研究成果，提出了一种脂质体组装形成的Liposome Split-and-Mix PROTAC（LipoSM-PROTAC）体系，该体系具有叶酸选择性降解靶标蛋白的功能。研究人员以雌激素受体蛋白（ERα）为
Cell子刊：通用型LYTAC平台，用于肿瘤免疫治疗
蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC），依靠将泛素连接酶招募到细胞内的目标蛋白上，通过蛋白酶体机制促进对致病蛋白的降解，使许多“不可成药”蛋白成为治疗靶点。迄今已有数十种PROTAC药物进入临床试验阶段。 与PROTAC类似，科学家们还开发出了自噬体靶向降解嵌合体（AUTAC）、溶酶体靶向降解嵌合
蛋白质靶向分选
线粒体大多数线粒体蛋白被合成为含有摄取肽信号的胞质前体。胞质伴侣将前蛋白递送至线粒体膜中的通道连接受体。具有针对线粒体的前序列的前蛋白在外膜处与受体和通用输入孔(GIP)结合，统称为外膜转位酶(TOM)。然后它作为发夹环通过TOM易位。前蛋白通过膜间隙运输通过小的TIM（也充当分子伴侣）到内膜的TI
靶向MDM2p53降解－给MDM2p53抑制剂开发带来新契机
转录因子p53在肿瘤细胞的调亡中起着关键作用，其失活是肿瘤发生的主要因素之一。MDM2是迄今为止发现的最强的凋亡抑制因子之一，是一种与恶性肿瘤密切相关的癌基因，其可以调节p53的多种功能，包括直接阻断p53的N端转录活化域，促进p53从细胞核转向细胞质，并作为E3连接酶使p53泛素化从而使p53
联合团队开发特异靶向肝脏蛋白降解剂
中国科学院上海药物研究所研究员张翾课题组与中国科学院昆明动物所研究员何永捍课题组合作，开发了一类能特异靶向肝脏蛋白的降解剂（LIVTAC），成功实现了肝内靶蛋白的精准降解，并在肝细胞癌（HCC）模型上进行了概念验证。9月2日，相关研究发表于《控制释放杂志》。肝癌是我国发病率排名第四、死亡率位居第二的
上海药物所合成可用于肿瘤特异性蛋白降解的降解剂
蛋白质降解靶向嵌合体( proteolysis targeting chimeras，PROTACs)可高效降解蛋白质从而实现多种疾病治疗，受到了科研人员广泛关注。尽管前景看好，传统PROTAC小分子的药代动力学行为并不理想，并且缺乏肿瘤特异性。其持续保持的高效催化降解特性会不可控降解正常组织部位P
蛋白降解靶向嵌合体降解剂研究取得新进展
近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员许永团队报道了一种新型的、高效的靶向环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）结合蛋白CBP/腺病毒EA1结合蛋白p300（CBP/p300）的蛋白降解靶向嵌合体（PROteolysis TArgeting Chimeras，PROTAC）降解剂，可用于治疗
Science深度：癌症靶向治疗新思路“降解垃圾蛋白”
在目前的癌症靶向药物里，占主导地位的是针对致癌蛋白的小分子或单抗抑制剂。不过，随着时间的推移，许多癌细胞会对这类药物产生抗药性，比如说产生新的突变，或者激活其它致癌蛋白。过去15年来，一些研究人员在寻找其它的抗癌途径时，将目标瞄准了细胞内的“清洁工”——泛素-蛋白酶体系统。泛素-蛋白酶体系统负责
研究发现PROTAC药物具有高成药性
中国科学院上海药物研究所研究员刁星星课题组、陈浩课题组，运用放射性标记技术，成功合成[14C]ARV-110作为PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）的代表性模型化合物，并揭示了PROTAC在口服生物利用度较低的情况下，依然能够展现出良好的特异性和生物活性。相关研究成果发表于《药物化学杂志》，并获选
药界新宠：LYTAC－与靶向蛋白降解技术（二）
■ 分子胶 (Molecular Glue)：分子胶是一类诱导或稳定蛋白之间相互作用的小分子化合物，通过结合 E3 泛素连接酶并修饰其分子表面，诱导新的蛋白质间相互作用 (正常情况下两者原先没有相互作用)，并在连接酶的作用下，导致蛋白降解 。沙利度胺 (Thalidomide) 及类似物泊马度胺 (
低生物利用度的PROTAC药物具有高成药性
中国科学院上海药物研究所研究员刁星星课题组、陈浩课题组，运用放射性标记技术，成功合成[14C]ARV-110作为PROTACs（蛋白水解靶向嵌合体）的代表性模型化合物，并揭示了PROTACs在口服生物利用度较低的情况下，依然能够展现出良好的特异性和生物活性。相关研究发表于《药物化学杂志》，并获选封面
如何靶向降解促癌症蛋白？
癌症研究越来越关注于靶向作用引发疾病蛋白的疗法开发，其中研究者们对发生早期降解的蛋白进行了标记，近日发表于国际杂志Nature上的研究论文中，来自瑞士巴塞尔弗雷德里希米歇尔研究所的科学家就揭示了特殊化合物如何拦截遍在蛋白连接酶来靶向作用特殊的蛋白进行降解，该机制或为靶向降解特殊的癌症蛋白提供思路
什么是蛋白质靶向？
是蛋白质被运输到细胞内或细胞外适当目的地的生物学机制。蛋白质可以靶向细胞器的内部空间、不同的细胞内膜、质膜，或通过分泌物靶向细胞外部。蛋白质本身所含的信息指导着这一传递过程。正确排序对细胞至关重要；分类中的错误或功能障碍与多种疾病有关。
蛋白质靶向的历史
1970年，GünterBlobel进行了蛋白质跨膜转运实验。Blobel，当时是洛克菲勒大学的助理教授，在他的同事GeorgePalade的工作基础上建立起来。Palade之前已经证明，非分泌蛋白是由胞质溶胶中的游离核糖体翻译的，而分泌蛋白（通常是靶蛋白）是由与内质网结合的核糖体翻译的。当时的候选
LYTAC－与靶向蛋白降解技术讲解（三）
到目前为止，除 CRBN/IMiD 分子胶之外，分子胶的设计构想仍依赖偶然的发现，包括通过系统地挖掘数据库得到的 CDK 抑制剂 CR8 分子，以及优化 MDM2 双功能降解剂 MD-222 得到的 MG-277 。 ■ 自噬介导的靶向蛋白质降解 (AUTAC)： 自噬靶向嵌合体 (AUTAC
靶向蛋白降解技术：“借刀”清除致病蛋白
人体就像是一台精密的仪器，任何一个零件出现问题，都有可能带来意想不到的麻烦。蛋白质就是其中一类最为重要的“零件”。很多疾病是由细胞内某种蛋白质表达失衡，特别是某种蛋白质过多表达引起的。科学家想到：如果消灭掉这些不该出现的“坏”蛋白质，疾病不就迎刃而解了吗？于是，靶向蛋白降解技术应运而生，作为一颗冉冉
科学家成功开发出靶向STAT5的小分子化合物
信号转导和转录激活因子5（STAT5）在某些血液系统恶性肿瘤的发生和进展中起着关键作用，如慢性粒细胞白血病（CML），因而一直以来是一个有吸引力的治疗靶标，但成功靶向STAT5是困难的。近期，密歇根大学的科学家开发了一种选择性小分子降解剂——AK-2292，它可以成功靶向并且去除体内的STAT5
PROTAC技术的小分子降解剂类型概况
近年来，PROTAC技术以其可靶向传统“不可成药”蛋白的独特优势而备受医药研发人员的关注。目前对PROTACs技术的突破主要集中在对于E3连接酶类型的改变，使PROTACs由肽类向小分子转变。泛素连接酶E3是一个蛋白家族，泛素化修饰的失调会给生命体带来一系列负面影响,严重者将导致疾病,甚至危及生命，
诺华、礼来青睐，这家蛋白降解疗法初创公司有何不同？
今日，Amphista Therapeutics公司宣布完成数额为5300万美元的B轮融资。本轮融资由Forbion和Gilde Healthcare公司领投，其它投资者包括诺华风投基金（Novartis Venture Fund）和礼来公司（Eli Lilly and Company）。获得的
JCR：张翾/何永捍团队开发特异靶向肝脏蛋白降解剂——LIVTAC
中国科学院上海药物研究所张翾课题组与中国科学院昆明动物所何永捍课题组合作，在 Journal of Controlled Release 期刊发表了题为：Liver-targeting chimeras as a potential modality for the treatment of l
GSK－新合作：靶向“不可成药”蛋白
尽管利用现代分子生物学在医学方面取得了巨大进步，但一大批广泛疾病相关蛋白质仍然是“不可成药”（undruggable）的。换句话说，它们缺乏明显的活性位点，很难发现可以相结合的小分子药物；或小分子药物有很大难度抵达胞内成为有效生物制剂。 Warp Drive Bio 正在开发利用天然分子和机制
GSK－新合作：靶向“不可成药”蛋白
尽管利用现代分子生物学在医学方面取得了巨大进步，但一大批广泛疾病相关蛋白质仍然是“不可成药”（undruggable）的。换句话说，它们缺乏明显的活性位点，很难发现可以相结合的小分子药物；或小分子药物有很大难度抵达胞内成为有效生物制剂。 Warp Drive Bio 正在开发利用天然分子和机制
靶向探针精确操纵蛋白质
北京大学化学与分子工程学院教授陈鹏正在实验中。 作为生物体内含量最多的一类生物大分子，蛋白质是生物功能的主要执行者，在各种生命活动中扮演着关键角色。科学家一直在探索适用于活体环境的蛋白质操纵工具，以实现对目标蛋白质结构和功能的深入研究，这已经成为当今化学生物学领域的前沿热点之一。 在
辉瑞8.3亿美元大合作－开发蛋白降解新疗法
今日，Arvinas公司宣布与辉瑞（Pfizer）签署一项研究合作和许可协议，使用Arvinas专有的PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimeras）平台，发现和开发可降解致病细胞蛋白的小分子疗法。 Arvinas是一家专注于开发基于蛋白质降解的新药的生物技术公司。